抗生素不但具有顯著的防病、治病、保健和促生長(zhǎng)功效，作為藥物飼料添加劑應(yīng)用于養(yǎng)殖業(yè)還能顯著降低畜禽生產(chǎn)成本。但是，長(zhǎng)期濫用抗生素不僅導(dǎo)致了畜禽免疫力降低和動(dòng)物產(chǎn)品藥物殘留，更為嚴(yán)重的是，隨著傳統(tǒng)抗生素的毒副作用及其耐藥菌株的出現(xiàn)，許多致病菌幾乎對(duì)現(xiàn)有的抗生素均產(chǎn)生耐藥性，對(duì)人類 的健康構(gòu)成了巨大的威脅。近年來，在臨床治療中結(jié)構(gòu)新穎的抗生素發(fā)現(xiàn)匱乏，在過去的四十年中只有三類新型抗生素( 脂肽類、唑烷酮類和鏈陽(yáng)菌素類) 上市，且均用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染。尋找真正安全、高效的抗細(xì)菌和病毒感染藥物已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。抗菌肽及其衍生物以其廣譜抗菌性和獨(dú)特的作用機(jī)制逐漸在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)(畜牧人才)等領(lǐng)域顯示出廣泛的應(yīng)用前景。
1 抗菌肽簡(jiǎn)介
    抗菌肽(Antibacterial peptides，ABPs) 又稱抗微生物肽(Antimicrobial peptides，AMPs) 或宿主防御肽(hostdefense peptides，HDPs)，是生物體經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的具有廣譜抗菌活性和免疫調(diào)節(jié)活性的一類小分子多肽，屬于機(jī)體非特異性防御系統(tǒng)的固有組成部分，幾乎存在于所有生命形式( 昆蟲、兩棲動(dòng)物、鳥類、魚類、哺乳動(dòng)物、植物以及人體) 中�？咕�肽通常由12 ～ 50 個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量一般在4k D a 左右。研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽具有快速殺菌和廣譜抗菌活性，包括抗革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、多重耐藥細(xì)菌、真菌、寄生蟲、包膜病毒和腫瘤細(xì)胞，并且能通過趨化樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，在先天性免疫和獲得性免疫反應(yīng)之間起到橋梁作用，并通過啟動(dòng)獲得性免疫系統(tǒng)提高機(jī)體抵抗微生物感染的能力。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)超過1500 種抗菌肽。
1.1 抗菌肽的分類
    根據(jù)抗菌肽結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)象的不同, 抗菌肽分為以下四類 ：①具有α 螺旋結(jié)構(gòu)的線性肽，如蜂毒肽、蛙皮肽、天蠶抗菌肽等；②含有二硫鍵的β 折疊結(jié)構(gòu)，如防御素、昆蟲防御肽等；③由一種或多種氨基酸為主構(gòu)成的多肽，如PR-39、Dmsocin 等；④具有環(huán)形結(jié)構(gòu)的多肽，如Bactenecin、Ranalexin 等。
1.2 抗菌肽獨(dú)特的作用機(jī)制
    抗菌肽抗菌譜廣，并且能夠選擇性地抑制細(xì)菌生長(zhǎng)并殺死細(xì)菌，其分子結(jié)構(gòu)特征是保證這種機(jī)制發(fā)揮作用的重要基礎(chǔ)。關(guān)于抗菌肽作用機(jī)制，目前普遍認(rèn)可的是抗菌肽的膜攻擊學(xué)說，即認(rèn)為抗菌肽殺菌作用與細(xì)胞膜的通透性有關(guān)，抗菌肽通過作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，破壞其完整性，并在細(xì)胞膜表面形成孔徑或穿孔現(xiàn)象，改變細(xì)胞膜內(nèi)外電勢(shì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄，進(jìn)而造成細(xì)胞死亡。但是隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)不同類別的抗菌肽因結(jié)構(gòu)不同，其作用機(jī)制不同，且同一種抗菌肽可能通過不同的途徑發(fā)揮作用，因此抗菌肽改變細(xì)胞膜通透性并不是其發(fā)揮作用的唯一機(jī)制�？咕�肽的選擇性作用：抗菌肽獨(dú)特的作用機(jī)制使其對(duì)正常的真核細(xì)胞基本沒有殺傷作用，僅作用于原核細(xì)胞和發(fā)生病變的真核細(xì)胞。抗菌肽具有這種識(shí)別作用是因?yàn)槠涓缓瑝A性氨基酸，細(xì)菌細(xì)胞膜脂質(zhì)富含磷脂酰甘油、心肌磷脂等而帶負(fù)電荷；與之相反，哺乳動(dòng)物正常細(xì)胞膜主要由兩性離子磷脂組成，此外哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜還有一個(gè)重要成分——膽固醇，可以與抗菌肽結(jié)合降低其活性，并且，正常真核細(xì)胞內(nèi)還具有高度發(fā)達(dá)的細(xì)胞骨架，細(xì)胞膜外有唾液酸等，這些都可以阻止抗菌肽與真核細(xì)胞膜結(jié)合發(fā)揮殺傷作用�？咕�肽的作用機(jī)制、耐藥性與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽一大顯著優(yōu)點(diǎn)是不易形成耐藥性。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，即通過正負(fù)電荷相吸原理作用于細(xì)菌細(xì)胞膜而不是某一特定的識(shí)別位點(diǎn)，如果敏感細(xì)菌要產(chǎn)生耐藥性，必須改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，而這種結(jié)構(gòu)的改變對(duì)細(xì)菌本身有著更大的生命威脅，因此敏感細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能微乎其微。P e r r o n 等報(bào)道 一些細(xì)菌對(duì)抗菌肽形成了耐藥性，但這些耐抗菌肽菌株都是在嚴(yán)格的試驗(yàn)室條件下，經(jīng)過多代篩選才會(huì)出現(xiàn)。此外，抗菌肽的多樣性、感染細(xì)菌方式的不同及作用機(jī)制的差異也表明產(chǎn)生耐藥菌株非常困難。
1.3 抗菌肽分子結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響
    抗菌肽的生物活性是由其分子結(jié)構(gòu)決定的，迄今為止，大量關(guān)于抗菌肽結(jié)構(gòu)- 活性分析研究都揭示了這種構(gòu)效關(guān)系。研究表明，抗菌肽的活性與其所帶正電荷數(shù)、水脂兩親結(jié)構(gòu)、肽鏈一級(jí)結(jié)構(gòu)中的保守氨基酸序列、二級(jí)結(jié)構(gòu)中α 螺旋的比例、甚至構(gòu)成肽鏈的氨基酸構(gòu)型等有關(guān)。
1.4 天然抗菌肽的毒性作用
    抗菌肽以其廣譜抗菌性、不易形成耐藥性和無藥物殘留等優(yōu)勢(shì)成為后抗生素時(shí)代的明星，特別是其通過調(diào)整細(xì)胞膜的脂質(zhì)電荷量、膽固醇含量來識(shí)別真核細(xì)胞和原核細(xì)胞，從而選擇性的殺滅病原體，但迄今為止，幾乎所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的抗菌肽制劑，如用于治療糖尿病患者足部潰瘍的Pexiganan、用于治療細(xì)菌性腦膜炎的Rbpi21等均只用于局部的抗感染階段，天然抗菌肽對(duì)真核細(xì)胞的毒性作用是限制其用于全身治療的主要因素之一。這種毒性作用是因?yàn)榧?xì)胞膜是抗菌肽最主要的作用部位，因此抗菌肽不可避免地對(duì)其表現(xiàn)出溶血毒性及其它細(xì)胞毒性作用。并且，部分抗菌肽與真核生物的核定位信號(hào)肽有部分共同點(diǎn)，這些抗菌肽( 如LL-37) 可以自由地轉(zhuǎn)移入細(xì)胞，甚至攜帶其它分子進(jìn)入細(xì)胞核，造成組織損傷，如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和肥大細(xì)胞脫顆粒等。此外，抗菌肽還可以發(fā)揮類似β- 內(nèi)酰胺類抗生素的作用，通過激活溶菌酶，導(dǎo)致細(xì)菌自溶，通過大量細(xì)菌細(xì)胞壁的釋放造成機(jī)體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。因此，如何提高抗菌肽活性和降低其毒性已成為抗菌肽分子改造的目標(biāo)。設(shè)計(jì)并改造已存在的天然抗菌肽，獲取具有抗菌、抗病毒和抗腫瘤作用的新型抗菌肽已成為抗菌肽研究領(lǐng)域發(fā)展的重要方向。

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